Het werkingsmechanisme van GABA

Een paar weken geleden deelden we een artikel met u over het tot rust brengen van de HPA-as met GABA. We gaan in dit tweede artikel wat dieper in op de werking van de HPA-as en de invloed van GABA hierop. Want begrip van werkingsmechanismen geeft inzicht en rust in het hoofd van elke therapeut. Zo kunnen we beter kennis overbrengen naar onze cliënten en zijn behandelingen effectiever.

Hypothalamus, hypofyse, bijnieren

Bij elke stressprikkel, van welk aard dan ook, wordt de HPA-as geactiveerd. Bij activatie van deze as communiceert de paraventriculaire kern (PVN) van de hypothalamus met de hypofyse aan de hand van corticotropine releasing factor (CRF) waarop de hypofyse reageert met de productie van hormonen adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en vasopressine. Deze hormonen zetten de bijnieren aan tot het produceren van cortisol. Dit cortisol reguleert allerhande aspecten van de stressreactie en zorgt onder andere voor het op tijd beëindigen van de immuunreactie die met elke stressprikkel gepaard gaat. Indien deze HPA-as langdurig wordt geactiveerd, zoals bij veel mensen het geval is, kan het langdurig produceren van cortisol grote gezondheidsproblemen met zich meebrengen.

Eén van de meest cruciale interventies als gezondheidsprofessional is het tot rust brengen van de HPA-as zodat het lichaam de kans krijgt zijn homeostase te herstellen. In dat opzicht is het erg interessant nader te bekijken welke hersenstructuren de hypothalamus aanzetten tot het produceren van CRF en aan de hand van welke neurotransmitters dat gebeurt.

Rol hippocampus en amygdala

De hippocampus en amygdala blijken sterk betrokken te zijn in de regulatie van de HPA-activiteit. Over het algemeen zorgt de hippocampus voor een inhibitie (remming) van de HPA-as terwijl de amygdala deze meestal faciliteert in zijn werking. De neuroanatomische verbindingen van de hippocampus met de hypothalamus lopen via de stria terminalis en het preoptische gebied. Deze hersenstructuren geven output naar de paraventriculaire kern van de hypothalamus via de remmende neurotransmitter GABA en reguleren zo de CRF-productie door de hypothalamus en daarmee de stressreactie.

GABA en glutamaat

GABA werd voor het eerst beschreven in 1950 door Eugene Roberts en Sam Frankel. Zij identificeerden GABA als één van de belangrijkste aminozuren in onze hersenen. GABA is onze belangrijkste inhiberende neurotransmitter en de vrijgave ervan zorgt ervoor dat activiteit van neuronen gemoduleerd of geremd worden. Op die manier speelt GABA een rol in bescherming tegen overactiviteit van neuronen, dat hersenschade en neuronale celdood kan veroorzaken.

GABA is, voor wat betreft de werking, de tegenhanger van de belangrijkste exciterende (stimulerende) neurotransmitter glutamaat. Paradoxaal is het feit dat glutamaat de precursor is van GABA. Deze twee neurotransmitters zijn dus onlosmakelijk met elkaar verbonden en horen in balans te zijn, onder meer als voorwaarde voor een normaal functionerende HPA-as. Een teveel aan glutamaat of een tekort aan GABA kan leiden tot een overactieve HPA-as waardoor de hersenen niet meer tot rust kunnen komen en voortdurend overprikkeld zijn.

In GABA-producerende neuronen wordt glutamine als bouwstof aangeleverd door astrocyten, steuncellen in de hersenen. Deze wordt omgezet in glutamaat om er vervolgens GABA van te maken, dat wordt vrijgegeven in de synaptische spleet. Deze GABA kan bijvoorbeeld de PVN van de hypothalamus inhiberen (remmen) en daarmee de HPA-as tot rust brengen. Het is van groot belang dat de astrocyten hun functie goed vervullen, om de nodige bouwstoffen te kunnen leveren aan GABA-producerende neuronen.

GABA tekort en oorzaken

Een GABA-tekort is in verband gebracht met rusteloosheid of piekergedrag, paniekaanvallen, slapeloosheid, hoofdpijn, verslavingsgedrag, depressie, epilepsie, Parkinson en cognitieve achteruitgang. Ook andere organen naast ons neurologisch systeem maken gebruik van GABA. Zo is een GABA-tekort ook gelinkt aan hoge bloeddruk, diabetes, leveraandoeningen, nieraandoeningen en allergieën.

Willen we dat ons brein voldoende op de rem kan gaan staan van tijd tot tijd, dan moeten we ervoor zorgen dat er voldoende GABA kan worden geproduceerd.

De astrocyten die GABA-producerende neuronen voorzien van bouwstoffen hebben daarnaast nog andere uitermate belangrijke taken zoals het reguleren van de glutamaatconcentratie in de synaps, het afvangen van vrije radicale en het reguleren van de bloed-hersenbarrière. Astrocyten kunnen deze taken alleen goed uitvoeren, indien de hersenen niet lijden aan een chronische laaggradige neuro-inflammatie. In het geval van ontstekingen in de hersenen gaan de astrocyten eerder een immunologische taak op zich nemen en zullen zij de GABA-producerende neuronen steeds minder voeden, met als gevolg een slechtere remming van de HPA-as. Het oplossen van een eventueel aabwezige neuroinflammatie is dus een belangrijke stap in het herstellen van het GABA-metabolisme. Dit kan worden bereikt door bijvoorbeeld interventies als overnight fasting gedurende 13 tot 16 uur, energiebeperking van de voeding (lagere calorische waarde), fructosebeperking en vetbeperking per maaltijd, herstel (vervroegen of verlaten) van bioritme, nuchter bewegen en voldoende hoge inname van omega-3 vetzuren via voeding en/of suppletie.

GABA-producerende neuronen zijn afhankelijk van een goed functionerende citroenzuurcyclus. De citroenzuurcyclus produceert het glutamaat dat nodig is voor de productie van GABA, uit alfaketoglutaraat. De citroenzuurcyclus heeft essentiële voedingsstoffen nodig zoals zuurstof, B-vitamines met vitamine B1 in het bijzonder, co-enzym Q10 in de vorm van uiquinol, PQQ en selenium. Het is dus van belang om ervoor te zorgen dat deze voldoende mate in het lichaam aanwezig zijn, via de voeding of een supplement. Voor voldoende aanwezigheid van zuurstof is bewegen noodzakelijk.

Wat daarnaast ook bijzondere aandacht vraagt is de rol van het microbioom in ons GABA-metabolisme. Darmbacteriën beïnvloeden sterk ons centraal zenuwstelsel, mede omdat ze zelf neurotransmitters kunnen produceren zoals GABA. Belangrijke GABA-producenten zijn de Lactobacillus brevis en Bifidobacterium dentium. Ook de schimmels in onze darm doen mee waarbij de Aspergillus Nidulans de grootste bijdrage levert. De darmflora is de sleutel tot het herstellen van het GABA-metabolisme en dus tot het tot rust brengen van onze HPA-as.

Als laatste kan GABA ook worden ingenomen als supplement of fytotherapeuticum. GABA komt voor in planten, zoals groene thee (Camellia Sinensis), Valeriaan (Valeriana Officinalis), Hypericum Perforatum en Passiflora Incarnata . Ook groenten zoals tomaten, zoete aardappel, groene kool, broccoli bevatten GABA en kunnen dus worden ingezet als behandeling bij een GABA-deficiëntie.

Kennis in de Praktijk

GABA is essentieel in het tot rust brengen en reguleren van de HPA-as. Naast suppletie, dat als quick win een uitkomst kan bieden, is het oplossen van de ultieme oorzaak van het tekort aan GABA noodzakelijk om de HPA-as weer goed te laten functioneren. Daarbij is aandacht voor het oplossen van eventueel bestaande neuro-inflammatie middels leefstijlinterventies, het reguleren van de citroenzuurcyclus middels beweging en gerichte voeding en suppletie en herstel van het microbioom met voeding en pre- en probiotica, onontbeerlijk.

Referenties:

1.Crowley, Tadhg, et.al. ,2016,Inhibiting Neuroinflammation: The Role and Therapeutic Potential of GABA in Neuro-Immune Interactions; Brain, Behavior, and Immunity 54 (mei 2016): 260–77. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.02.001.

2.Guerriero, Réjean M. et.al., 2015, Glutamate and GABA Imbalance Following Traumatic Brain Injury; Current Neurology and Neuroscience Reports 15, nr. 5 (mei 2015): 27. https://doi.org/10.1007/s11910-015-0545-1.

3.Heberden, C. (2016). Modulating adult neurogenesis through dietary interventions. Nutrition Research Reviews, 29(2), 163-171. doi:10.1017/S0954422416000081

4.Liddelow, Shane et.al., 2017,Neurotoxic Reactive Astrocytes Are Induced by Activated Microglia; Nature 541, nr. 7638 (januari 2017): 481–87. https://doi.org/10.1038/nature21029.

5.Mei, Xin, et.al., 2016, Dual Mechanisms Regulating Glutamate Decarboxylases and Accumulation of Gamma-Aminobutyric Acid in Tea (Camellia Sinensis) Leaves Exposed to Multiple Stresses; Scientific Reports 6, nr. 1 (juli 2016): 23685. https://doi.org/10.1038/srep23685.

6.Mendelev, Natalia, et.al., 2012, Selenite Stimulates Mitochondrial Biogenesis Signaling and Enhances Mitochondrial Functional Performance in Murine Hippocampal Neuronal Cells; Onder redactie van Paul A. Cobine. PLoS ONE 7, nr. 10 (22 oktober 2012): e47910. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047910.

7.Neal, Matthew&Jason R. Richardson, 2018, Epigenetic Regulation of Astrocyte Function in Neuroinflammation and Neurodegeneration;Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1864, nr. 2 (februari 2018): 432–43. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.11.004.

8.Ngo, Dai-Hung&Thanh Sang Vo, 2019, An Updated Review on Pharmaceutical Properties of Gamma-Aminobutyric Acid;Molecules 24, nr. 15 (24 juli 2019): 2678. https://doi.org/10.3390/molecules24152678.

9.Sherwin, Eoin et.al., 2018, Recent Developments in Understanding the Role of the Gut Microbiota in Brain Health and Disease: The Gut Microbiota in Brain Health and Disease; Annals of the New York Academy of Sciences 1420, nr. 1 (mei 2018): 5–25. https://doi.org/10.1111/nyas.13416.

10.Shi, Z., Ren, H., Huang, Z. et al. Fish Oil Prevents Lipopolysaccharide-Induced Depressive-Like Behavior by Inhibiting Neuroinflammation. Mol Neurobiol 54, 7327–7334 (2017). https://doi.org/10.1007/s12035-016-0212-9

11.Stanhope Kimber L, Valentina Medici, Andrew A Bremer, Vivien Lee, Hazel D Lam, Marinelle V Nunez, Guoxia X Chen, Nancy L Keim, Peter J Havel, A dose-response study of consuming high-fructose corn syrup–sweetened beverages on lipid/lipoprotein risk factors for cardiovascular disease in young adults, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 101, Issue 6, June 2015, Pages 1144–1154, https://doi.org/10.3945/ajcn.114.100461

12.Teng Kim-Tiu, Chee-Yan Chang, M.S. Kanthimathi, Alexander Tong Boon Tan, Kalanithi Nesaretnam, Effects of amount and type of dietary fats on postprandial lipemia and thrombogenic markers in individuals with metabolic syndrome, Atherosclerosis, Volume 242, Issue 1, 2015, Pages 281-287

13.Vors Cécile, Gaëlle Pineau, Jocelyne Drai, Emmanuelle Meugnier, Sandra Pesenti, Martine Laville, Fabienne Laugerette, Corinne Malpuech-Brugère, Hubert Vidal, Marie-Caroline Michalski, Postprandial Endotoxemia Linked With Chylomicrons and Lipopolysaccharides Handling in Obese Versus Lean Men: A Lipid Dose-Effect Trial, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 100, Issue 9, 1 September 2015, Pages 3427–3435, https://doi.org/10.1210/jc.2015-2518