S-Adenosylmethionine (SAMe)

Opname

Uit dierexperimenteel onderzoek blijkt dat SAMe wordt opgenomen in het deel van de dunne darm, het duodenum. De mate van opname en de biologische beschikbaarheid variëren tussen de verschillende toedieningsvormen. Orale inname van SAMe in oplopende doseringen (400 mg, 600 mg, 1000 mg) leidt tot stijgende plasmaspiegels (Bottiglieri 1997).

SAMe wordt het beste opgenomen in een lege maag; 30 tot 60 minuten vóór de maaltijd of twee uur na de maaltijd (Galicia, 2016). Een plasmapiekconcentratie wordt bereikt na 3 tot 5 uur bij een orale inname van maagzuurresistente SAMe tabletten (400 tot 1000 mg) (Najm, 2004).

Op grond van studies met radioactief gelabelde tracers blijkt dat oraal ingenomen SAMe geleidelijk wordt omgezet, waarbij methyl-, zwavel- en stikstofhoudende aminopropylgroepen worden toegevoegd aan onder meer aminozuren en fosfolipiden. Een eenmalige orale inname van 100 mg SAMe kan na 5 dagen nog worden getraceerd (Giulidori, 1998).

Distributie

Verschillende klinische onderzoeken geven aan dat SAMe niet alleen in bloedplasma terecht komt, maar ook in hersen-, en in gewrichtsvloeistof. SAMe lijkt niet significant te binden aan plasma-eiwitten (Stramentinoli, 1987).

Metabolisme

Orale inname van SAMe gedurende 6 weken leidt tot stijging van SAMe en S-adenosylhomocysteïne (Mischoulon, 2012).

Na het doneren van een methylgroep wordt SAMe via S-adenosylhomocysteïne omgezet in homocysteïne. Uit homocysteïne kan SAMe worden terug gevormd. Daarbij wordt homocysteïne eerst omgezet in methionine, doordat het een methylgroep krijgt van een van foliumzuur afgeleide verbinding: 5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Vitamine B12 treedt daarbij op als cofactor. Een functionele deficiëntie van foliumzuur of vitamine B12 leidt dan ook tot een verhoogd homocysteïnegehalte.

Uitscheiding

SAMe wordt uitgescheiden via urine en feces (Friedel 1989). Na orale inname wordt 34% tot 40% van de dosis uitgescheden in de urine. De halfwaardetijd is ongeveer 80 minuten bij een dosering van 100 mg (Giulidori1984).

SAMe status

Verschillende aandoeningen kunnen bijdragen aan verhoogde SAMe behoefte, bijvoorbeeld door verminderde biochemische aanmaak, verhoogde omzetting en/of verbruik. De SAMe status kan gemeten worden in bloedplasma of serum en soms in hersenvloeistof. De metingen zijn echter onconventioneel in standaard lab tests. Diagnostische testen m.b.t. S-adenosylmethionine en S-adenosylhomocysteïne worden onderzocht en geoptimaliseerd. (Struys, 2000, Stabler 2004)

Klinische verschijnselen van een tekort aan SAMe kunnen zich voordoen zonder afwijkende laboratoriumwaarden. SAMe is van groot belang voor de productie van biomoleculen (neurotransmitters, fosfolipiden, desoxyribonucleotiden, ribonucleotiden, creatine, carnitine) die wijdverbreid voorkomen in talloze lichaamscellen. De endogene (lichaamseigen) aanmaak en biologische beschikbaarheid van SAMe is vaak niet optimaal; sterker nog bij enkele aandoeningen zijn tekorten aangetoond. Hoewel SAMe een bioactieve vorm is van L-methionine, is suppletie met alleen L-methionine onvoldoende om de SAMe aanmaak te stimuleren.

Risicogroepen

Een ongezond voedingspatroon gekenmerkt door een hoge inname van bewerkt voedsel en dus een gebrekkige inname van nutriënten zoals aminozuren en B-vitaminen (m.n. B6, B12 en foliumzuur), overmatig alcoholgebruik en aandoeningen van het spijsverteringsstelsel (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn) leiden mogelijk tot een SAMe tekort.

Bij het ouder worden neemt de algehele homeostase af. Dit heeft invloed op de spijsvertering, opname, verwerking en eliminatie van nutriënten. Daarnaast vermindert de aanmaak van complexe moleculen en neemt de efficiëntie van omzettingsprocessen af. Verstoorde methyleringsprocessen worden in verband gebracht met verouderingsprocessen. SAMe speelt mogelijk een belangrijke rol bij de preventie van ouderdomsziekten zoals kanker en hart- en vaatziekten. Daarnaast vermindert de aanmaak van complexe moleculen en neemt de efficiëntie van omzettingsprocessen af.

Andere risicogroepen met een mogelijk tekort aan SAMe zijn zwangere vrouwen, mensen met eetstoornissen en degenen die roken.

SAMe als voedingssupplement wordt geoogst uit gistcelculturen. Tijdens de fermentatie wordt uitsluitend de bruikbare S,S-vorm van SAMe gemaakt. De R,S-isomeer heeft een andere, gespiegelde ruimtelijke configuratie. Deze andere vorm is onwerkzaam in het menselijk lichaam. Bij de productie en opslag is het onvermijdelijk dat ongeveer 20% van de S,S-vorm zich omvormt tot de R,S-vorm. Daarna ontstaat een evenwicht.

Daarnaast is het belangrijk dat de SAMe wordt gestabiliseerd. Onbeschermde (kristallijne) SAMe is erg gevoelig voor warmte en vocht en zal snel zijn werking verliezen (Hoogland, 2007). Om SAMe te stabiliseren wordt een tosyl-en sulfaatgroep toegevoegd om SAMe te stabiliseren tegen isomerisatie en ontbinding. Het actieve S-Adenosyl-L-Methionine bevindt zich vaak in tabletvorm voorzien van een maagzuurresistente coating.

Naast de orale vorm van SAMe zijn in klinische onderzoeken ook intraveneuze en intramusculaire vormen gebruikt.  

De orale vorm van SAMe kan worden toegepast op bepaalde vormen van depressie, kraakbeenslijtage (osteoartritis), slijmbeursontsteking, peesontsteking, leveraandoeningen en hart- en vaatziekten.

Naast de orale vorm van SAMe worden in klinische studies soms ook intraveneuze en intramusculaire toedieningsvormen toegepast.

SAMe, intraveneus toegepast, is onder meer onderzocht bij osteoartritis, depressies, AIDS-gerelateerde myelopathie, fibromyalgie en leverziekten. Intramusculaire toepassingen zijn ingezet bij depressies, fibromyalgie en de ziekte van Alzheimer, hoewel voor het laatstgenoemde bewijs van effectiviteit ontbreekt.

Op dit moment is onvoldoende bewijs voor gebruik van SAMe bij ADHD en/of psychiatrische aandoeningen zoals schizofrenie.

Osteoartritis

SAMe is effectief bij de behandeling van kraakbeenslijtage. Op grond van in vitro studies is aangetoond dat SAMe suppletie de concentratie van proteoglycanen kan verhogen; dit zijn belangrijke bouwstoffen van kraakbeen. (Harmand 1997, Gutierrez, 1997). SAMe kan pijnklachten en ontstekingsprocessen verminderen en bewegingsfuncties verbeteren. Enkele klinische onderzoeken tonen aan dat orale SAMe net zo effectief is als niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs), zoals ibuprofen en de COX-2 onstekingsremmer Celebrex. Hoewel de inwerktijd van SAMe langer is dan die van medicatie, zijn er geen noemenswaardige bijwerkingen van SAMe. Dit is wél het geval bij gebruik van NSAIDs (Di Padova 1987, Hardy 2003, Berger, 1987, Glorioso, 2002, Najm 2004, De Silva 2011, Kim 2009)

Depressies

SAMe vervult een belangrijke rol in het centrale zenuwstelsel. SAMe is indirect nodig voor de aanmaak van de myelineschede rondom zenuwuitlopers, de aanmaak van enkele neurotransmitters en fosfolipiden. Daarnaast verbetert SAMe de binding van neurotransmitters aan hun receptoren (Bell 1994).

Bij patiënten met gevoelens van depressiviteit blijken SAMe-niveaus vaak lager. Enkele overzichtsstudies (systematische review, meta-analyse), waarin klinische onderzoeken met elkaar worden vergeleken, tonen aan dat SAMe minstens zo effectief of effectiever is dan tricyclische antidepressiva. Bovendien werkt SAMe sneller en gaat het niet gepaard met de bijwerkingen waar veel antidepressiva om bekend staan. Patiënten met endogene depressies, depressies zonder duidelijk aanwijsbare externe oorzaak, reageren goed op SAMe. Overigens zijn er ook studies waarin meerdere complementaire behandelwijzen worden ingezet.

De Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) onderschrijft SAMe suppletie, evenals omega-3 vetzuren, St Janskruid en yoga als effectief middel bij de behandeling van depressie (Ravindran 2016). De combinatie van SAMe en betaïne bestrijdt depressieve symptomen beter dan suppletie van alléén SAMe. Een Italiaanse studie stelde dit vast bij 46 patiënten met milde tot matige depressie, die weinig baat hebben bij farmaceutische antidepressiva. Een tweede studie van dezelfde onderzoeksgroep zag bovendien dat de combinatie zelfs beter werkt dan amitriptyline (75 mg/d) (Di Pierro, 2015)

Leveraandoeningen

SAMe wordt voornamelijk aangemaakt en ook gebruikt in de lever (Cantoni, 1952). Via transsulfuratiereacties bevordert SAMe de aanmaak van glutathion, de lichaamseigen bestrijder van vrije radicalen. Deze lichaamseigen antioxidant vervult in de lever een rol bij de ontgifting (Bottiglieri 2002). SAMe suppletie draagt bij aan gunstige glutathiongehaltes en kan zodoende worden toegepast bij de behandeling van verschillende leveraandoeningen, zoals levercirrose en hepatitis (Arteel, 2004). Glutathiongehaltes in de lever en in de rode bloedcellen stijgen na orale inname van SAMe (Loguercio, 1994). Onderzoek toont aan dat een stabiele SAMe homeostase, het proces waarbij organismen het interne milieu van chemische en fysische processen in evenwicht houden, ondanks veranderingen in de omgeving waarin het organisme zich bevindt, de leverfunctie ondersteunt in geval van hepatitis, levercirrose en bij leverbeschadiging door chemicaliën, inclusief medicijnen en afbraakproducten van voedingsstoffen (Frezza, 1990 Su 2013, Mato 2013, Hardy 2003).

Intrahepatische cholestase

Orale suppletie met SAMe kan ondersteuning bieden bij de behandeling van intrahepatische cholestase dat een gevolg kan zijn van acute en chronische leveraandoeningen en/of zwangerschap. Hierbij kan o.a. worden gedacht aan: aangeboren afwijkingen van de galwegen, tumoren van lever, galweg of alvleesklier, hepatitis, galstenen. Enkele klinische onderzoeken hebben aangetoond dat kortdurend gebruik van SAMe effectief is in het verminderen van pruritus, vermoeidheid, en het normaliseren van alkalische fosfatase concentraties en bilirubine bij patiënten met intrahepatische cholestase. Daarnaast blijkt SAMe, vergeleken met bèta-mimetica, het aantal te vroeg geborenen bij zwangere vrouwen en cholestase te verminderen (Binder 2006, Frezza 1993).

Hart- en vaatziekten

Verlaagde SAMe bloedplasmaspiegels worden in verband gebracht met hart- en vaatziekten (Loeher 1996, Obeid 2009). Toediening van SAMe aan gezonde mensen laat gunstige effecten zien op 5-methyltetrahydrofolaat, dat een essentiële rol speelt in het homocysteïne metabolisme. SAMe suppletie kan dus worden toegepast bij het verlagen van gestegen homocysteïneniveaus (Loehrer 1997). Sommige onderzoeken suggereren dat een adequate hoeveelheid intracellulair SAMe de remethylatie en transsulfatie van homocysteïne bevordert (Lieber, 2002). Echter, een verhoogd homocysteïnegehalte kan worden behandeld door suppletie met vitamine B6, vitamine B12 en foliumzuur.

Fibromyalgie

Sommige fibromyalgiepatiënten ondervinden baat bij gebruik van SAMe. Studies suggereren dat SAMe effectief is bij het verlichten van sommige FMS-symptomen, waaronder pijn, ochtendstijfheid, verminderde het aantal pijnpunten en verlicht stemmingsstoornissen, gevoelens van neerslachtigheid en depressiesymptomen (Sarac 2006). Andere overzichtsstudies geven aan dat SAMe pijn- en vermoeidheidsklachten kan verlichten en slaap kan verbeteren (Vijitha 2010, Porter 2010). Uit klinisch onderzoek blijkt dat SAMe, vergeleken met placebo of transcutaneus electrical nerve stimulation (TENS), de symptomen kan verminderen (Tavoni 1987, Jacobsen 1991, Di Benedetto 1993). De effectiviteit van SAMe bij fibromyalgie en chronische vermoeidheid is onderwerp van studie.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bipolaire stoornis. Deze mensen kunnen door gebruik van SAMe in een manische fase terechtkomen. Dit kan ook optreden bij gebruik van gangbare antidepressiva. Typische kenmerken zijn het vertonen van een ziekelijke opgewektheid, die samenvalt met sterke ongeremdheid in psychisch functioneren. Deze toestand is omkeerbaar en verdwijnt na het stoppen van SAMe-suppletie.

Niet alleen orale toepassing, maar ook injectie met SAMe kan bij patiënten met een bipolaire stoornis aanleiding geven tot een hypomanie en/of manie (Friedel 1989, Nelson 2010) Het gebruik van SAMe bij patiënten met een bipolaire stoornis wordt dus afgeraden. Overigens kan ook bij patiënten bij wie nooit eerder manie of een bipolaire stoornis is geconstateerd, in sommige gevallen na gebruik van SAMe een manische toestand optreden (Berigan, 2002).

Om SAMe-suppletie effectief op te bouwen is een hogere startdosering nodig. Bouw de dosering over enige tijd geleidelijk op tot 800-1200 mg per dag. Opbouw van dosering voorkomt misselijkheid en gastro-intestinale storingen. Na een aantal weken de hoge startdosering te hebben volgehouden kan worden overgegaan op de onderhoudsdosering. Voor de meeste aandoeningen is een onderhoudsdosering van 200 tot 600 mg actief SAMe per dag voldoende.

Therapeutische doseringen

Bij specifieke aandoeningen kunnen hogere functionele doseringen van therapeutische waarde zijn. Hieronder staan een aantal doseringen beschreven zoals gebruikt in wetenschappelijk onderzoek.

Een effectieve dosering voor depressie is 800-1600 mg actief SAMe per dag. De dosering kan eventueel worden gehalveerd bij het gebruik van een sublinguaal (opname via mondslijmvlies) middel (Friedel 1989, Papakostas 2010.

De effectieve dosering bij osteoartritis is driemaal daags 200 mg actief SAMe (Bradley 1994, Najm, 2004). Bij sublinguaal is halvering voldoende.

De dosering voor het verminderen van cholestase die in verband worden gebracht bij leverziekten is 1200 tot 1600 mg actief SAMe per dag gedurende 24 maanden (Almasio, 1990, Friedel 1989, Frezza 1990).

Bij fibromyalgie is de dosering die geadviseerd wordt 800 mg per dag. Bij sublinguale inname kan worden volstaan met 400-500 mg voldoende (Jacobsen 1991). Het toedienen van 400 mg SAMe, 1 x daags gedurende 15 dagen, vermindert significant de pijn van de bekende tenderpoints evenals de depressieve gevoelens bij fibromyalgie (Tavoni 1998).

Oraal, intraveneus en intramusculair gebruik van SAMe bij aangegeven doseringen is veilig. Er is geen toxiciteit gerapporteerd. Dat blijkt uit klinische studies met een totale populatie omvang van 22.000 patiënten en een studieduur uiteenlopend van enkele dagen tot en met 2 jaar (Almasio 1990, Friedel 1989, Hyland 1994, Goren 2004, Rambaldi 2006, Papakostas 2010).

Ook gebruik bij kinderen is veilig. Bij deze groep zijn doseringen vanaf 75 mg tot 1400 mg per dag toegepast (hepatitis, cholestase en abdominale klachten) gedurende een periode van maximaal 30 dagen. Hierbij werd SAMe veilig bevonden (Zhu 2010, Choi 2013)

Over het gebruik bij zwangerschap en lactatie zijn onvoldoende gegevens bekend. Intraveneuze toediening van 800 mg SAMe gedurende 14 tot 20 dagen bij intra-hepatisch cholestase tijdens het derde trimester van de zwangerschap bleek geen effecten op de foetus te hebben (Almasio 1990, Friedel 1989, Frezza 1990). Er zijn geen onderzoeken verricht gedurende de lactatieperiode. Zwangere of lacterende vrouwen die eventueel SAMe willen gebruiken dienen een arts te raadplegen.

Suppletie met SAMe kan als veilig worden beschouwd. In voedingssupplementen is de toegestane hoeveelheid wettelijk beperkt tot maximaal 1600 mg per dag.

Over het algemeen worden verschillende SAMe doseringen goed getolereerd. Bij langdurig gebruik van zeer hoge doseringen (1600 mg) kunnen bijwerkingen ontstaan. Symptomen zijn hoofdpijn, misselijkheid, diarree of constipatie en droge mond (Friedel 1989, Goren 2004, Rambaldi 2006, Ravindran 2009).

SAMe kan mogelijk een interactie aangaan met enkele geneesmiddelen, supplementen en kruiden.

Antidepressiva

SAMe in combinatie met geneesmiddelen die het serotoninegehalte verhogen dienen te worden vermeden. Dit kan leiden tot trillingen, hartkloppingen en diarree (Iruela 1993, Berlanga 1992). Dit effect kan ook optreden bij gebruik van andere soorten antidepressiva, maar wordt niet verwacht bij tricyclische en niet tricyclische antidepressiva, zoals fluoxetine paroxetine, sertraline, amitriptyline, clomipramine en andere aanverwante medicijnen (Berlanga 1992). Gebruik van imipramine in combinatie met SAMe versnelt de werking van imipramine (Friedel 1989, Berlanga 1992).

Versterkende effecten treden ook op bij gebruik van SAMe in combinatie met medicijnen met een serotonerge werking, waaronder dextromethorphan, demerol en tramadol en anderen. Deze combinaties kunnen het risico op het serotonine syndroom verhogen (Iruela, 1993).

MAO remmers in combinatie met SAMe kan leiden tot bijwerkingen zoals hoge bloeddruk, agitatie en verwarring (Hyland, 1994, Gaster 1999).

Levodopa (L-dopa)

SAMe interfereert met L-dopa. SAMe methyleert L-dopa wat mogelijk effecten heeft op medicatie voor Parkinsonpatiënten zoals Meperidine (Charlton 1992). SAMe kan de effectiviteit van levodopa voor de ziekte van Parkinson verminderen.

Vitamine B6, B12 en foliumzuur

In methyleringsprocessen werkt SAMe zeer nauw samen met foliumzuur, vitamine B12 en vitamine B6. Het is dan ook noodzakelijk om SAMe-400 Complex samen met vitamine B6 in te nemen. Vitamine B6 voorkomt tevens dat homocysteïne (afbraakproduct van SAMe) zich kan ophopen.

Middelen die het serotoninegehalte verhogen
Biochemisch gezien kan SAMe de effecten versterken van middelen die ook het serotoninegehalte verhogen; dit zijn 5-hydroxytryptofaan, tryptofaan en St Janskruid (Iruela 1993, Berlanga 1992).

SAMe heeft synergisten nodig, die in een goed multivitaminen preparaat gevonden worden. Daarnaast wordt aangeraden minimaal twee gram vitamine C en een onderhoudsdosis omega-3 per dag te nemen.

Voor een goed functionerende methylatiecyclus is het belangrijk om voldoende vitamine B12, B6 en foliumzuur te suppleren. Zowel vitamine B12 als foliumzuur spelen een rol in de omzetting van homocysteïne naar methionine. Vitamine B6 is belangrijk voor de vorming van cysteïne uit homocysteïne. Cysteïne kan uiteindelijk worden omgezet in glutathion. Zonder deze belangrijke cofactoren zou homocysteïne opstapelen in het bloed, hyperhomocysteïnemie, wat leidt tot weefselschade waardoor een verhoogde kans bestaat op onder andere hart- en vaatziekten, trombose en herseninfarcten.

Als SAMe ingezet wordt om de lever te ondersteunen kan het samen met een Curcuma longa en Silybum marianum worden ingezet. Zowel Curcuma als Silybum hebben een hepatoprotectieve functie.

Als SAMe wordt toegepast in osteoartritis, kan ter ondersteuning MSM en de kraakbeenbouwstof glucosamine worden ingezet.

SAMe is een van de grondstoffen nodig voor de synthese van glutathion.

Antoniv A, Antofiychuk N, Danylyshina T, Trefanenko I, Shuper V. Clinical efficacy of s-adenosylmethionine in patients with non-alcoholic steatohepatitis and chronic kidney disease i-ii stage. Georgian Med News. 2017 Dec;(273):31-36. PubMed PMID: 29328026.

Almasio P, Bortolini M, Pagliaro L, Coltorti M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis. Drugs 1990;40:111-23.

Almasio P, Bortolini M, Pagliaro L, Coltorti M. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis. Drugs 1990;40:111-23.

Asher GN, Gartlehner G, Gaynes BN, et al. Comparative Benefits and Harms of Complementary and Alternative Medicine Therapies for Initial Treatment of Major Depressive Disorder: Systematic Review and Meta-Analysis. J Altern Complement Med. 2017;23(12):907–919. doi:10.1089/acm.2016.0261

Arteel G, Marsano L, Mendez C, Bentley F, McClain CJ. Advances in alcoholicliver disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003 Aug;17(4):625-47. Review. PubMed PMID: 12828959.

Berigan T. R. (2002). A Case Report of a Manic Episode Triggered by S-Adenosylmethionine (SAMe). Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry, 4(4), 159. https://doi.org/10.4088/pcc.v04n0408b

Blom, H. J., & Smulders, Y. (2011). Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. Journal of inherited metabolic disease, 34(1), 75–81. https://doi.org/10.1007/s10545-010-9177-4

Berger R, Nowak H. A new medical approach to the treatment of osteoarthritis. Report of an open phase IV study with ademetionine (Gumbaral). Am J Med 1987;83:84-8.

Berlanga C, Ortega-Soto HA, Ontiveros M, Senties H. Efficacy of S-adenosyl-L-methionine in speeding the onset of action of imipramine. Psychiatry Res 1992;44:257-62.

Bressa GM. S-adenosyl-l-methionine (SAMe) as antidepressant: meta-analysis of clinical studies. Acta Neurol Scand Suppl. 1994;154:7–14. doi:10.1111/j.1600-0404.1994.tb05403.x

Binder T., Salaj P., Zima T., Vitek L. [Ursodeoxycholic acid, S-adenosyl-L-methionine and their combinations in the treatment of gestational intrahepatic cholestasis (ICP)]. Ceska Gynekol 2006;71(2):92-98.

Bottiglieri T. S-Adenosylméthionine : from the bench to the bedside - molecular basis of a pleiotrophic molecule, Am. J. Clin. Nutr., 2002 Nov, 76(5): 1151S-7S.

Bottiglieri T, Chary TKN, Laundy M, et al. Transmethylation and depression. Ala J Med Sci 1988;25:296–300.

Bressa GM. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe) as antidepressant: meta-analysis of clinical studies. Acta Neurol Scand 1994;154: 7–14.

Bradley JD, Flusser D, Katz BP, et al. A randomized, double blind, placebo controlled trial of intravenous loading with S-adenosylmethionine (SAM) followed by oral SAM therapy in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1994;21:905–11.

Cantoni, GL (1952). "The Nature of the Active Methyl Donor Formed Enzymatically from L-Methionine and Adenosinetriphosphate". J Am Chem Soc. 74 (11): 2942–3. doi:10.1021/ja01131a519

Carpenter DJ. St. John’s wort and S-adenosyl methionine as “natural” alternatives to conventional antidepressants in the era of the suicidality boxed warning: what is the evidence for clinically relevant benefit? Alternative Medicine Review. 2011;16(1):17–39.

Charlton CG, Crowell B Jr. Parkinson's disease-like effects of S-adenosyl-L-methionine: effects of L-dopa. Pharmacol Biochem Behav 1992;43:423-31.

Cheng X, Blumenthal RM. S-Adenosylmethionine-dependent methyltransferases: structures and functions. World Scientific Publication Co, 1999.

Chiang PK, Gordon RK, Tal J, et al. S-Adenosylmethionine and methylation. FASEB J 1996;10:471–80.

Cavuoto P, Fenech MF. A review of methionine dependency and the role of methionine restriction in cancer growth control and life-span extension. Cancer Treat Rev. 2012;38(6):726–736. doi:10.1016/j.ctrv.2012.01.004

Choi LJ, Huang JS. A pilot study of S-adenosylmethionine in treatment of functional abdominal pain in children. Altern Ther Health Med 2013;19(5):61-4.

De Silva V, El-Metwally A, Ernst E, et al. Evidence for the efficacy of complementary and alternative medicines in the management of osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology. 2011;50(5):911–920.

De Silva V, El-Metwally A, Ernst E, et al. Evidence for the efficacy of complementary and alternative medicines in the management of osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2011;50(5):911-920.

Di Benedetto P, Iona LG, Zidarich V. Clinical evaluation of S-adenosyl- L-methionine versus trans-cutaneous electrical nerve stimulation in primary fibromyalgia. Curr Ther Res 1993; 53(3):222-229. Accessed November 4, 2014.

Di Padova C. S-adenosylmethionine in the treatment of osteoarthritis. Review of the clinical studies. Am J Med 1987;83:60-5.

Di Pierro F, Orsi R, Settembre R. Role of betaine in improving the antidepressant effect of S-adenosyl-methionine in patients with mild-to-moderate depression. J Multidiscip Healthc. 2015 Jan 16;8:39-45

Di Pierro F, Settembre R. Preliminary results of a randomized controlled trial carried out with a fixed combination of S-adenosyl-L-methionine and betaine versus amitriptyline in patients with mild depression. Int J Gen Med. 2015 Feb 4;8:73-8

Eduard A Struys, Erwin E W Jansen, Kees de Meer, Cornelis Jakobs, Determination of S-Adenosylmethionine and S-Adenosylhomocysteine in Plasma and Cerebrospinal Fluid by Stable-Isotope Dilution Tandem Mass Spectrometry, Clinical Chemistry, Volume 46, Issue 10, 1 October 2000, Pages 1650–1656, https://doi.org/10.1093/clinchem/46.10.1650

Fetrow CW, Avila JR. Efficacy of the dietary supplements. S-adenosyl-L-methionine. Ann Pharmacotherapy 2001; 35(5): 1414-25. Accessed November 4, 2014.

Friedel HA, Goa KL, Benfield P. S-adenosyl-L-methionine. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs 1989;38:389-416.

Friedel HA, Goa KL, Benfield P. S-Adenosyl-L-methionine: a review of its therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs 1989;38:389–416.

Frezza M, Surrenti C, Manzillo G, Fiaccadori F, Bortolini M, Di Padova C. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A  double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology. 1990 Jul;99(1):211-5. PubMed PMID: 2188871.

Frezza M. [A meta-analysis of therapeutic trials with ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis]. Ann Ital Med Int 1993;8 Suppl:48S-51S.

Gaster B. S-adenosylmethionine (SAMe) for treatment of depression. Alternative Medicine Alert, 1999;12:133-5. Central PMCID: PMC6411097.

Giulidori, P., Cortellaro, M., Moreo, G., and Stramentinoli, G. Pharmacokinetics of S-adenosyl-L-methionine in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1984;27(1):119-121.

Glorioso S, Todesco S, Mazzi A, et al. Double-blind, multicentre study of the activity of S-adenosylmethionine in hip and knee osteoarthritis. Int J Clin Pharmacol Res 1985;5:39-49.

Soeken KL, Lee WL, Bausell RB, et al. Safety and efficacy of S-adenosylmethionine (SAMe) for osteoarthritis. J Fam Pract 2002;51:425-30.

Ganguly P, Alam SF. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutr J. 2015;14:6. Published 2015 Jan 10. doi:10.1186/1475-2891-14-6

Galizia I, Oldani L, Macritchie K, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):CD011286. Published 2016 Oct 10. doi:10.1002/14651858.CD011286.pub2

Gallagher B, Tjoumakaris FP, Harwood MI, Good RP, Ciccotti MG, Freedman KB. Chondroprotection and the prevention of osteoarthritis progression of the knee: a systematic review of treatment agents. Am J Sports Med. 2015;43(3):734–744. doi:10.1177/0363546514533777

Guo T, Chang L, Xiao Y, Liu Q. S-adenosyl-L-methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(3):e0122124. Published 2015 Mar 16. doi:10.1371/journal.pone.0122124

Gurung V, Stokes M, Middleton P, et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;(6):CD000493 [edited 2014]. Accessed at www.cochranelibrary.com on August 11, 2015.

Gutierrez S, Palacios I, Sánchez-Pernaute O, Hernández P, Moreno J, Egido J, Herrero-Beaumont G. SAMe restores the changes in the proliferation and in the synthesis of fibronectin and proteoglycans induced by tumour necrosis factor alpha on cultured rabbit synovial cells. Br J Rheumatol. 1997 Jan;36(1):27-31. PubMed PMID: 9117169.

Goren JL, Stoll AL, Damico KE, et al. Bioavailability and lack of toxicity of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) in humans. Pharmacotherapy 2004;24:1501-7.

Grassetto M, Varotto A. Primary fibromyalgia is responsive to S-adenosylmethionine. Curr Ther Res 1994; 55(3): 797-806.

Harmand MF, Vilamitjana J, Maloche E, Duphil R, Ducassou D. Effects of S-adenosylmethionine on human articular chondrocyte differentiation. An in vitro  study. Am J Med. 1987 Nov 20;83(5A):48-54. PubMed PMID: 3120586.

Hardy ML, Coulter I, Morton SC, et al. S-adenosyl-L-methionine for treatment of depression, osteoarthritis, and liver disease. Evid Rep Technol Assess (Summ) 2003;(64):1-3.

Hoogland Aldert De biochemische sleutel voor hersenen, lever en gewrichten Van Nature nr 5 2007

Hyland K, Reynolds EH. The clinical potential of ademetionine (S-adenosylmethionine) in neurological disorders. Drugs 1994;48:137-52.

Ianniello A, Ostuni PA, Sfriso P, et al. S-Adenosyl-L-methionine in Sjogren’s syndrome and fibromyalgia. Curr Ther Res 1994; 55(4): 699-706. Accessed November 4, 2014

Iruela LM, Minguez L, Merino J, Monedero G. Toxic interaction of S-adenosylmethionine and clomipramine. Am J Psychiatry 1993;150:522.

Jacobsen S, Danneskiold-Samsoe B, Andersen RB. Oral S-adenosylmethionine in primary fibromyalgia. Double-blind clinical evaluation. Scand J Rheumatol 1991;20:294-302.

Jacobsen S, Danneskiold-Samsoe B, Andersen RB. Oral S- adenosylmethionine in primary fibromyalgia: a double-blind clinical evaluation. Scand J Rheumatol 1991; 20(2): 294-302. Accessed November 7, 2014.

Janicak PG, Lipinski JD, Comaty JE, et al. S-Adenosylmethionine: a literature review and preliminary report. Ala J Med Sci 1988;25: 306–13

Kadakia KC, Loprinzi CL, Atherton PJ, Fee-Schroeder KC, Sood A, Barton DL. Phase II evaluation of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for the treatment of hot flashes. Support Care Cancer. 2016;24(3):1061–1069. doi:10.1007/s00520-015-2878-3

Kaye GL, Blake JC, Burroughs AK. Metabolism of exogenous S-adenosyl-L-methionine in patients with liver disease. Drugs. 1990;40 Suppl 3:124-8. Review. PubMed PMID: 2081477.

Kim J, Lee EY, Koh EM, et al. Comparative clinical trial of S-adenosylmethionine versus nabumetone for the treatment of knee osteoarthritis: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, Phase IV study in Korean patients. Clin Ther 2009;31(12):2860-2872.

Le MD, Enbom E, Traum PK, Medici V, Halsted CH, French SW. Alcoholic liver disease patients treated with S-adenosyl-L-methionine: an in-depth look at liver  morphologic data comparing pre and post treatment liver biopsies. Exp Mol Pathol. 2013 Oct;95(2):187-91. doi: 10.1016/j.yexmp.2013.07.003. Epub 2013 Jul 23. PubMed PMID: 23886644; PubMed Central PMCID: PMC3857393.

Lieber CS. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of liver diseases. J Hepatol 1999;30:1155–9.

Lu SC, Mato JM. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiol Rev. 2012;92(4):1515–1542. doi:10.1152/physrev.00047.2011

Loguercio C, Nardi G, Argenzio F, Aurilio C, Petrone E, Grella A, Del Vecchio  Blanco C, Coltorti M. Effect of S-adenosyl-L-methionine administration on red blood cell cysteine and glutathione levels in alcoholic patients with and without liver disease. Alcohol Alcohol. 1994 Sep;29(5):597-604. PubMed PMID: 7811344.

Luo H, Hansen ASL, Yang L, Schneider K, Kristensen M, Christensen U,Christensen HB, Du B, Özdemir E, Feist AM, Keasling JD, Jensen MK, Herrgård MJ, Palsson BO. Coupling S-adenosylmethionine-dependent methylation to growth: Design and uses. PLoS Biol. 2019 Mar 11;17(3):e2007050. doi: 10.1371/journal.pbio.2007050. eCollection 2019 Mar. PubMed PMID: 30856169; PubMed

Mato JM, Martínez-Chantar ML, Lu SC. S-adenosylmethionine metabolism and liver disease. Ann Hepatol. 2013 Mar-Apr;12(2):183-9. Review. PubMed PMID: 23396728; PubMed Central PMCID: PMC4027041.

Mato JM, Lu SC. S-Adenosylmethionine. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds. Encyclopedia of Dietary Supplements, 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare; 2010.

Mischoulon D, Price LH, Carpenter LL, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) versus escitalopram in major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2014;75(4):370–376. doi:10.4088/JCP.13m08591

Muller-Fassbender H. Double-blind clinical trial of S-adenosylmethionine versus ibuprofen in the treatment of osteoarthritis. Am J Med 1987;83:81-3.

Najm WI, Reinsch S, Hoehler F, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: A double-blind crossover trial. BMC Musculoskelet Disord 2004;5:6.

Najm WI, Reinsch S, Hoehler F, Tobis JS, Harvey PW. S-adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: a double-blind cross-over trial. [ISRCTN36233495]. BMC Musculoskelet Disord. 2004;5:6. Published 2004 Feb 26. doi:10.1186/1471-2474-5-6

Nelson JC. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. (Editorial). Am J Psychiatry 2010;167:889-91.

Obeid R, Herrmann W. Homocysteine and lipids: S-adenosyl methionine as a key intermediate. FEBS Lett. 2009 Apr 17;583(8):1215-25. doi: 10.1016/j.febslet.2009.03.038. Epub 2009 Mar 25. Review. Erratum in: FEBS Lett. 2009 Sep 17;583(18):3107. PubMed PMID: 19324042.

Padova C. S-Adenosylmethionine in the treatment of osteoarthritis: review of the clinical studies. Am J Med 1987;83:60–5.

Papakostas GI, Mischoulon D, Shyu I, et al. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial. Am J Psychiatry 2010;167:942-8.

Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD002235.

Rambaldi A, Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD002235. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD002235. PubMed PMID: 11687153.

Ravindran AV, Balneaves LG, Faulkner G, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 5. Complementary and Alternative Medicine Treatments. Can J Psychiatry. 2016;61(9):576–587. doi:10.1177/0706743716660290

Rutjes AWS, Nüesch E, Reichenbach S, et al. S-Adenosylmethionine for osteoarthritis of the knee or hip. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;(4):CD007321. Accessed at www.cochranelibrary.com on January 27, 2012.

Ried LD, McFarland BH, Johnson RE, Brody KK. Beta-blockers and depression: the more the murkier? Ann Pharmacother. 1998 Jun;32(6):699-708. Review. PubMed PMID:  9640490.

Sally P Stabler, Robert H Allen, Quantification of Serum and Urinary S-Adenosylmethionine and S-Adenosylhomocysteine by Stable-Isotope-Dilution Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, Clinical Chemistry, Volume 50, Issue 2, 1 February 2004, Pages 365–372, https://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026252

Sharma, Anup et al. “S-Adenosylmethionine (SAMe) for Neuropsychiatric Disorders: A Clinician-Oriented Review of Research.” The Journal of clinical psychiatry vol. 78,6 (2017): e656-e667. doi:10.4088/JCP.16r11113

Stramentinoli G. Ademethionine as a drug. Am J Med 1987; 83(suppl):35–42.

Sarris J, Murphy J, Mischoulon D, et al. Adjunctive Nutraceuticals for Depression: A Systematic Review and Meta-Analyses. Am J Psychiatry. 2016;173(6):575–587. doi:10.1176/appi.ajp.2016.15091228

Current evidence supports adjunctive use of SAMe, methylfolate, omega-3, and vitamin D with antidepressants to reduce depressive symptoms.

Sarris J, Papakostas GI, Vitolo O, Fava M, Mischoulon D. S-adenosyl methionine (SAMe) versus escitalopram and placebo in major depression RCT: efficacy and effects of histamine and carnitine as moderators of response. J Affect Disord. 2014;164:76–81. doi:10.1016/j.jad.2014.03.041

Sarris J, Price LH, Carpenter LL, et al. Is S-Adenosyl Methionine (SAMe) for Depression Only Effective in Males? A Re-Analysis of Data from a Randomized Clinical Trial. Pharmacopsychiatry. 2015;48(4-5):141–144. doi:10.1055/s-0035-1549928

Sharma A, Gerbarg P, Bottiglieri T, et al. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Neuropsychiatric Disorders: A Clinician-Oriented Review of Research. J Clin Psychiatry. 2017;78(6):e656–e667. doi:10.4088/JCP.16r11113

Sood A, Prasad K, Croghan IT, Schroeder DR, Ehlers SL, Ebbert JO. S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for smoking abstinence: a randomized clinical trial. J Altern Complement Med. 2012;18(9):854–859. doi:10.1089/acm.2011.0462

Su ZR, Cui ZL, Ma JL, Li JS, Ge YS, Yu JH, Pan JH, Xu GL, Jia WD. Beneficial effects of S-adenosyl-L-methionine on post-hepatectomy residual liver function: a prospective, randomized, controlled clinical trial. Hepatogastroenterology. 2013 Jul-Aug;60(125):1136-41. doi: 10.5754/hge11072. PubMed PMID: 23491928.

Tavoni A., Jeracitano G., Cirigliano G. Evaluation of S-adenosylmethionine in secondary fibromyalgia: a double-blind study. Clin Exp Rheumatol 1998;16(1):106-107.

Tavoni A, Vitali C, Bombardieri S. Evaluation of S- adenosylmethionine in primary fibromyalgia: a double-blind crossover study. Am J Med 1987; 83(2): 107-110. Accessed November 4, 2014.

Volkmann H, Norregaard J, Jacobsen S, et al. Double-blind, placebo-controlled crossover study of intravenous S- adenosyl-L-methionine in patients with fibromyalgia. Scand J Rheum 1997; 26(1): 206-11. Accessed November 5, 2014.

Williams R, Lieber CS. The role of SAMe in the treatment of liver disease. Drugs 1990;40(suppl):1–2.

Wunsch E, Raszeja-Wyszomirska J, Barbier O, Milkiewicz M, Krawczyk M, Milkiewicz P. Effect of S-adenosyl-L-methionine on liver biochemistry and quality of life in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. A prospective, open label pilot study. J Gastrointestin Liver Dis. 2018 Sep;27(3):273-279. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.273.icz. PubMed PMID: 30240471.

Yudofsky SC. ß-Blockers and Depression: The Clinician's Dilemma. JAMA. 1992;267(13):1826–1827. doi:10.1001/jama.1992.03480130142042

Zhu SS, Dong Y, Gan Y, et al. [Efficacy and safety of ademetionine for treatment of drug-induced liver disease in children]. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi 2010;24(2):136-138.